1 marca 1254 roku książę szczeciński Barnim I wystawił dokument lokacyjny dla nowo zakładanego miasta. Zasadźcą został Rudolf de Belecowe i jego dwaj synowie. Gryfino otrzymało 100 łanów gruntów ornych, 100 łanów pastwisk oraz lasów, zwolnienie z danin na lat sześć, prom na Regalicy, prawo wolnej żeglugi na rzekach, zwolnienie od ceł w całym księstwie, prawo połowu ryb, koszenia siana oraz budowy młynów na Tywie. Większość przewidywanych zysków z lokacji jak opłaty sądowe, czynsze od łanów i gruntów miejskich, zysk z młynów, została podzielona w stosunku 2/3 dla księcia i 1/3 dla zasadźcy. Nowy ośrodek szybko zyskiwał na znaczeniu otrzymując dalsze przywileje. W 1271 roku książę przekazał miastu prawo zakładania cechów i gildii kupieckich, które miały być wzorowane na podobnych instytucjach Szczecina. W 1278 roku Gryfino zakończyło spór z klasztorem w Kołbaczu zyskując część sąsiedniej wsi Dąbrowa. W latach 1280 - 1281 otrzymało od księcia Bogusława IV trzy przywileje dotyczące wolnej żeglugi na wodach całego kraju oraz założenia w mieście wolnego portu, co miało przyciągnąć obcych, przede wszystkim lubeckich kupców. W 1309 roku książę Otto I zezwolił mieszczanom na budowę wiku (dzielnicy dla Słowian) bezpośrednio na południe od miasta, zaś w 1312 roku potwierdził kupno wiku północnego (wspominanej już, starszej niż miasto osady) od swego kuchmistrza Heydekina von Heydebreck. W roku 1303 książę Otto przekazał miastu tutejszą komorę celną, w 1306 roku zaczęto budować mosty na Regalicy i Odrze, a w roku 1331 Gryfino uzyskało dochód z czynszu od działek miejskich. Zarówno miasto, jak i jego bogaci mieszkańcy dążyli już w ostatniej ćwierci XIII wieku do wykupienia jak największych obszarów gruntów ornych, łąk i lasów.

W 1283 roku Gryfino uzyskało łąki nad Regalicą aż do granicy Marwic, w 1305 kupiło las nad Tywą w rejonie Mielenka. W pierwszej połowie XIV wieku własność miejską rozszerzono na Kłodowo, Moczyły, obszar Międzyodrza od Gardźca (Gartz) po Radziszewko i Kamieniec, w XV wieku na Pacholęta. Mieszczanie gryfińscy posiadali indywidualnie dobra m.in. w Karwowie, Pargowie, Sobieradzu, Babinie, Bielicach, Parsowie, Żabowie, Brzesku, Bartkowie, Mielenku i w Kartnie. Już w XIII wieku Gryfino brało aktywny udział w polityce stanów księstwa, zwłaszcza wobec stałego zagrożenia ze strony Brandenburgii - w 1278 roku wraz z trzema innymi miastami poręczyło układ Barnima I z margrabią Konradem, w 1284 roku układ w Czworokole. Po zawarciu w 1338 roku we Frankfurcie pokoju miedzy Pomorzem i Brandenburgią, który przewidywał ewentualną sukcesję margrabiów w księstwie szczecińskim i wymagał złożenia im przez miasta hołdu, Gryfino weszło do koalicji antyksiążęcej i jednocześnie antybrandenburskiej kierowanej przez Szczecin. W wyniku trzyletniego sporu, w trakcie którego doszło również do walki zbrojnej, miasta ostatecznie nie złożyły margrabiom hołdu. Pierwszymi wójtami Gryfina byli jego zasadźcy, w pierwszej połowie XIV stulecia wójtostwo przeszło w ręce najbogatszego w mieście rodu Wobberminów. Radę miejską wymieniono już w dokumencie lokacyjnym, a w XIV wieku liczyła ona 12 rajców. Miastem zarządzało dwóch burmistrzów. W drugiej połowie XIV wieku Gryfino związane coraz silniej ze Szczecinem zaczęło tracić na znaczeniu. Do końca stulecia uzależniło się całkowicie pod względem gospodarczym od stolicy księstwa, schodząc do roli ośrodka rynku lokalnego.

Mimo to w roku 1394 podczas walki Hanzy z korsarską organizacją Braci Witalijskich Gryfino czynnie włączyło się do koalicji miast. W roku 1530 wielki pożar strawił całe miasto wraz z ratuszem i kościołami św. Mikołaja i św. Ducha. Podczas wojny trzydziestoletniej w 1630 roku spłonął wik północny, a w 1640 wycofujący się Szwedzi spalili mosty na Regalicy i Odrze Zachodniej. W latach 1653 - 1679 Gryfino należało do Pomorza szwedzkiego. W XVIII wieku miasto podupadło gospodarczo, do czego przyczyniło się miedzy innymi splądrowanie przez wojska rosyjskie w 1760 roku podczas wojny siedmioletniej oraz wielka powódź w roku 1780. W tym czasie coraz większe znaczenie, jako źródło utrzymania mieszkańców, zyskiwało rolnictwo. Ożywienie stosunków gospodarczych nastąpiło w XIX wieku; w latach 1867 - 60 zbudowano drewniane mosty na Regalicy i Odrze, w 1877 miasto otrzymało połączenie kolejowe ze Szczecinem, w 1895 roku ze Swobnicą, a w 1898 z Pyrzycami. W 1883 wzniesiono budynek poczty, w trzy lata później siedzibę władz powiatowych. Od 1904 roku prowadzono prace nad regulacją obu ramion Odry, w latach 1911 - 13 zbudowano istniejące do dziś mosty o konstrukcji stalowej. Obok linii kolejowej i szosy Gryfino połączone było ze Szczecinem i innymi miastami nad Odrą licznymi regularnymi liniami żeglugi (na początku XX wieku 6 rejsów dziennie), których statki przewoziły ładunki i pasażerów. W 1866 roku na terenach należących do miasta pracowało 9 młynów (najstarszy wiatrak wzniesiono tu w 1715 roku, młyny wodne na Tywie istniały już w XIII wieku).

Przemysł nie uzyskał w Gryfinie większego znaczenia, w 1930 roku pracowały tu tylko cztery zakłady przemysłowe: fabryka chemiczna, wytwórnie mydła, konserw mięsnych i kapeluszy filcowych. Na północ od miasta zlokalizowano duży zakład suchej destylacji drewna. Zabudowa Gryfina składała się w 1866 roku z 1753 budynków, w tym 546 domów mieszkalnych. Liczba mieszkańców szacowana jest na około 2000 - 2500 w wieku XV, w roku 1740 - 2152 osoby, w 1812 - 3569, w 1861 - 6497, w 1919 - 7344, w 1928 - 9000 osób mieszkających w około 800 domach. Rozwój urbanistyczny Gryfina przebiegał w stosunkowo prosty sposób, dzięki czemu do dziś dobrze czytelne jest trzynastowieczne założenie z czasu lokacji miasta. Powstało ono zapewne w miejscu niezabudowanym, chociaż wobec istnienia w bezpośrednim sąsiedztwie starszej osady nie można mówić tu o typowej lokacji "na surowym korzeniu". Dzięki temu możliwe było rozplanowanie bardzo regularnego układu o formie czworoboku silnie zaokrąglonego od północy i wschodu, o dłuższej osi równoległej do Regalicy, podzielonego prostopadłymi względem siebie ulicami (pięć ulic równoległych do rzeki i pięć poprzecznych). Typowa dla miast na planie owalnym uliczka omurna istniała w Gryfinie tylko od strony wschodniej. Wzdłuż odcinka muru nad Regalicą biegła szeroka ulica obsługująca nabrzeże portu.

Rozplanowanie Starego Miasta nie uległo od XIII wieku istotnym zmianom, mimo parokrotnego poszerzania większości ulic (po raz pierwszy po pożarze w 1530 roku). Zniszczenie historycznego centrum w 70% podczas walk o Gryfino w 1945 roku oraz wprowadzenie na jego teren wysokiej zabudowy mieszkaniowej nie doprowadziło wprawdzie do radykalnych zmian sieci ulicznej, lecz nowe budynki, częściowo rozproszone, częściowo tworzące długie, zwarte pierzeje, w znacznym stopniu zatarły dawny logiczny i regularny podział miasta na kwartały. Przedmieścia Gryfina od średniowiecza aż po lata dwudzieste XX wieku rozwijały się na południe i na północ, wzdłuż dróg biegnących u podnóża wysokiego zbocza doliny Odry. Większe znaczenie miał wik południowy z kaplicą św. Jerzego (rozebraną około 1740 roku), który w XIX - XX wieku rozwinął się w luźno zabudowane przedmieście, rozciągnięte wzdłuż drogi do Bań i Chojny. Wik północny spłonął podczas wojny trzydziestoletniej, na jego miejscu powstała w XVIII wieku grupa stodół, przeniesionych ze względów bezpieczeństwa przeciwpożarowego poza obszar zwartej zabudowy. W drugiej połowie XIX stulecia powstało Przedmieście Szczecińskie, gdzie zlokalizowano między innymi zabytkowe dziś zabudowania masarni oraz szereg domów mieszkalnych, często o charakterze willowym. Od 1876 roku datuje się rozwój miasta w kierunku północno - wschodnim, gdzie po przedłużeniu ulicy Rybackiej (dzisiejszej 1 Maja) poza linię obwarowań wzniesiono budowle administracji i użyteczności publicznej - siedzibę władz powiatu, pocztę, szpital i sąd. W okresie międzywojennym powstały pierwsze zespoły domów jednorodzinnych położonych w górnej części zbocza, pomiędzy drogami do Wełtynia i Chwarstnicy, a Przedmieście Szczecińskie zostało przedłużone poza wiadukt kolejowy o rozciągnięty wzdłuż szosy i torów kolejowych łańcuch zabudowy jednorodzinnej.

W okresie powojennym kierunki rozwoju miejskiego organizmu Gryfina uległy zasadniczym zmianom. Dzięki dużej, państwowej inwestycji, jaką była decyzja o budowie Elektrowni Dolna Odra w latach 70-tych ubiegłego wieku, miasto zaczęło bardzo szybko zaludniać się. Konieczne było wybudowanie nowego osiedla bloków mieszkalnych, które wkroczyły na słabo dotąd zabudowany obszar zbocza doliny i przyległej wysoczyzny, tworząc nową dzielnicę mieszkaniową nazywaną Górnym Tarasem. Po reformie administracyjnej z roku 1999 Gryfino zostało stolicą największego pod względem powierzchni (1869,11 km kwadratowych) powiatu w województwie zachodniopomorskim. W roku 2000 oddano do użytku aquapark Centrum Wodne Laguna – kompleks basenów sportowych i rekreacyjnych. Aktualnie miasto liczy ok. 20 tys. mieszkańców.